Μια τολμηρή θεωρία θα μπορούσε να ωθήσει την έρευνα για τη νόσο του Αλτσχάιμερ σε μια νέα κατεύθυνση

Η νόσος του Αλτσχάιμερ είναι μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις υγείας που αντιμετωπίζει σήμερα η ανθρωπότητα. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί οι πιο υποσχόμενες φαρμακευτικές θεραπείες που έχουμε δει ποτέ, καθώς και δοκιμές καινοτόμων θεραπειών και δοκιμών. Αλλά οι συζητήσεις γύρω από το τι προκαλεί στην πραγματικότητα την ασθένεια συνεχίζουν να μαίνονται στο παρασκήνιο. Σε αυτή τη διαμάχη, μια νέα θεωρία, στην οποία ένας περίπλοκος χορός μεταξύ δύο πρωτεϊνών θα μπορούσε, προτείνουν οι συγγραφείς, να υποδεικνύει μια «μηχανική βάση» της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Η μελέτη μόλις δημοσιεύτηκε ως προεκτύπωση και επομένως δεν έχει υποβληθεί ακόμη σε εξωτερική αξιολόγηση από ομοτίμους. Στην εργασία τους, η διεθνής ομάδα συγγραφέων περιγράφει λεπτομερώς την πειραματική διαδικασία που τους οδήγησε να αναπτύξουν μια υπόθεση έξι άξονων για το πώς μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ταλίν, μέσω των αλληλεπιδράσεών της με μια βασική πρωτεΐνη του Αλτσχάιμερ που ονομάζεται πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς (APP), θα μπορούσε να είναι ζωτικής σημασίας. μεσολαβητής στην ανάπτυξη της νόσου – και, πολύ σημαντικό, πώς θα μπορούσε να στοχευτεί αυτό το σύστημα με φάρμακα.

Μιλήσαμε με τον ανώτερο συγγραφέα Dr Ben Goult, καθηγητή Μηχανιστικής Κυτταρικής Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο του Λίβερπουλ, για τη νέα δουλειά.

Η ιστορία του Goult με την πρωτεΐνη talin πηγαίνει αρκετά χρόνια πίσω. Το 2021, παρουσίασε μια νέα άποψη για το πώς μπορούν να αποθηκευτούν οι αναμνήσεις στον εγκέφαλο που ονομάζεται θεωρία MeshCODE. Εκμεταλλευόμενος την ικανότητα ενός μορίου ταλίν να εναλλάσσεται μεταξύ δύο σταθερών σχημάτων, η θεωρία προτείνει ότι οι μνήμες θα μπορούσαν να κωδικοποιηθούν φυσικά όπως ένας μηχανικός υπολογιστής χρησιμοποιεί δυαδικούς διακόπτες, με το ένα σχήμα ταλίν να λειτουργεί ως «0» και το άλλο ως «1».

Έκτοτε, μια σειρά πειραματικών ευρημάτων οδήγησε τον Goult και την ομάδα να πιστέψουν ότι το ταλίν μπορεί όχι μόνο να εμπλέκεται στην εγγραφή της μνήμης στον εγκέφαλο, αλλά θα μπορούσε επίσης να παίξει ρόλο στην απώλειά της κατά την ανάπτυξη του Αλτσχάιμερ.

«Τα βασικά βήματα στην πορεία ήταν […] δείχνοντας πειραματικά ότι το talin δεσμεύει την APP [and] όταν διαμορφώσαμε το APP σε κλίμακα», είπε ο Goult στο IFLScience. «Αν κοιτάξετε αυτό το βίντεο που φτιάξαμε, όλα είναι σχεδιασμένα σε κλίμακα χρησιμοποιώντας πρωτεΐνες πλήρους μήκους και μπορείτε να δείτε αμέσως τι συμβαίνει».

Έχοντας αυτά τα αποτελέσματα στα χέρια, ο Goult επικοινώνησε γρήγορα με τον Dr Julien Chapuis στο Institut Pasteur de Lille, Γαλλία. Η ομάδα του Chapuis είχε συστηματικά αξιολογήσει τις επιδράσεις των διαφορετικών πρωτεϊνών στο APP, αλλά είχε αποκλείσει το talin από τη δημοσιευμένη έρευνά τους, καθώς δεν πληρούσε τα κριτήρια αποκοπής.

“Αλλά όταν κοιτάξετε τα δεδομένα, το ταλίν έχει σχεδόν τη μεγαλύτερη επίδραση στην επεξεργασία APP από όλες τις πρωτεΐνες!” Ο Γκουλτ είπε στο IFLScience.

«Έτσι, σε συνδυασμό με τη δουλειά μας για το ταλίν ως μόριο μνήμης και το MeshCODE, συνειδητοποίησα ότι όλα αυτά άρχισαν να ταιριάζουν μεταξύ τους και μετά άρχισα να γράφω αυτή τη νέα εργασία. Καθώς όλα άρχισαν να ταιριάζουν μαζί, ήταν πραγματικά εκπληκτικό, και βλέποντας τα γενετικά δεδομένα και τα βιοχημικά δεδομένα να ταιριάζουν όλα μαζί, έκανε τους τελευταίους δύο μήνες της συγγραφής αυτού του απίστευτα συναρπαστικό».

Οι συγγραφείς προτείνουν ότι οι πρωτεΐνες APP θα μπορούσαν να υπάρχουν σε ένα πλέγμα που συνδέει μηχανικά τις δύο πλευρές μιας σύναψης, το κενό μεταξύ δύο νευρώνων κατά μήκος των οποίων πρέπει να περάσουν τα νευρικά ερεθίσματα. Η σωστή επεξεργασία του APP είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της συγχρονικότητας της σύναψης, αλλά αυτό μπορεί να πάει στραβά, οδηγώντας τελικά σε Αλτσχάιμερ μέσω της καταστροφής του δυαδικού κώδικα για τον οποίο μιλήσαμε προηγουμένως – του MeshCODE του talin “1s” και “0s”. Καθώς αυτή η κατάρρευση εξαπλώνεται στα εγκεφαλικά δίκτυα, έτσι και η νόσος του Αλτσχάιμερ εξαπλώνεται μέσω του εγκεφάλου.

«Αυτή η μελέτη παρέχει μια νέα ιδέα για το τι μπορεί να κάνει το APP στην υγιή νευρωνική λειτουργία. Και ότι όταν αυτό πάει στραβά, έχετε ελαττώματα στη μηχανική ομοιόσταση και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε προβλήματα», δήλωσε ο Goult στο IFLScience.

Η θεωρία ταιριάζει επίσης με την τρέχουσα, εξελισσόμενη κατανόησή μας για την παθολογία του Αλτσχάιμερ και τον ρόλο των πλακών της λανθασμένης διπλωμένης πρωτεΐνης αμυλοειδούς-β – που προκαλείται από εσφαλμένη επεξεργασία του APP – που παρατηρούνται στους εγκεφάλους των πασχόντων.

«Αλλά νομίζω ότι προσδιορίζει επίσης έναν αριθμό πιθανών νέων τρόπων για τη θεραπεία του Αλτσχάιμερ ή τουλάχιστον για τη διάγνωση νωρίτερα», πρόσθεσε ο Goult.

Για να είμαστε απολύτως σαφείς, όλα αυτά είναι ακόμα στη σφαίρα του θεωρητικού. Αλλά ο Goult και οι συνεργάτες του προτείνουν ότι η «αυστηρή πειραματική επικύρωση και τελειοποίηση αυτών των υποθέσεων» θα πρέπει να είναι το επόμενο βήμα – κάτι που ήδη εργάζονται στο εργαστήριο, με ελπίδες για πειράματα σε ζώα στο εγγύς μέλλον.

Αυτό συνδέεται επίσης με το κρίσιμο, έκτο μέρος της υπόθεσης: ότι μπορεί να είναι δυνατό να επαναχρησιμοποιηθούν τα υπάρχοντα φάρμακα για να βοηθήσουν στην επιβράδυνση της εξάπλωσης του Αλτσχάιμερ.

Οι εστιακές συμφύσεις (FA) είναι μεγάλες σφαίρες πρωτεΐνης που συνδέουν μηχανήματα μέσα σε ένα κύτταρο με το εξωτερικό περιβάλλον. Προηγούμενα γενετικά δεδομένα υποδηλώνουν μια σύνδεση μεταξύ της σταθερότητας των FAs και της σταθερότητας της APP στη σύναψη. Αλλά έχουμε ήδη ορισμένα φάρμακα που είναι γνωστό ότι σταθεροποιούν τις FA – χρησιμοποιούνται συχνά στη θεραπεία του καρκίνου. Θα μπορούσαν επίσης να έχουν την ίδια επίδραση στο APP στον εγκέφαλο, επανασταθεροποιώντας το μηχανικό πλέγμα APP και αποτρέποντας τη διάσπαση που οδηγεί σε Αλτσχάιμερ;

Είναι μια δελεαστική σκέψη και κάτι που ο Goult και οι συνάδελφοί του θέλουν να εξερευνήσουν περαιτέρω.

Το ταξίδι του Goult με το Talin έχει ήδη στρωθεί με κάποιες εκπλήξεις και τώρα μπορούμε να προσθέσουμε αυτήν την τολμηρή νέα θεωρία σε αυτή τη λίστα.

“Του [really] cool να δουλεύεις πάνω στις μεμονωμένες πρωτεΐνες και πώς λειτουργούν, φαίνονται και αλληλεπιδρούν, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε εντελώς νέες ιδέες που εκτείνονται σε όλα τα επίπεδα εξήγησης από σύμπλοκα έως σύναψη έως νευρώνες σε ολόκληρο τον εγκέφαλο», δήλωσε ο Goult στο IFLScience.

«Με λίγη τύχη αυτά τα νέα δεδομένα και οι υποθέσεις που προκύπτουν από αυτά μπορούν να επιταχύνουν νέους τρόπους θεραπείας αυτής της ασθένειας».

Η προεκτύπωση, η οποία δεν έχει ακόμη υποβληθεί σε εξωτερική αξιολόγηση από ομοτίμους, είναι διαθέσιμη στο bioRxiv.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *